【48812】JAMA子刊重磅总述：详解PARP按捺剂在乳腺癌中的运用

　　多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）按捺剂是一类运用组成致死效应来靶向DNA损害修正缺点肿瘤的新式靶向药物，

　　近来，JAMA Oncology在线宣布重磅总述——“PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment”，全面梳理了PARP按捺剂医治乳腺癌的现有临床依据和最新研讨发展，并深入探讨了耐药问题应对与未来研讨方向。

　　在未经挑选的乳腺癌患者中，约5%的患者存在致病性gBRCA1/2基因骤变。三阴性乳腺癌（TNBC）、具有乳腺癌或卵巢癌宗族史、年纪较轻患者中，该骤变频率较高。带着gBRCA1变异的患者主要为TNBC，而带着gBRCA2变异的患者则倾向于发展为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。现在，已研宣布多种PARP按捺剂，并在乳腺癌患者中进行了相关研讨。

　　虽然PARP按捺剂与化疗的联用在临床前模型中具有协同活性，但大多数临床研讨因毒性效应（特别是血液学毒性）而提早间断。维利帕尼是第一代PARP按捺剂中的破例，在II期BROCADE研讨中与卡铂+紫杉醇联用时被证明是安全有用的，并在III期BROCADE3实验中改进了无发展生存期（PFS）（HR=0.71；P =0.002），总生存期（OS）没有老练但已呈数值上的优势。关于中止化疗但未发展的患者，研讨显现接着运用单剂维利帕尼的保持作用优于安慰剂。

　　在III期EMBRACA实验中，他拉唑帕利改进了gBRCA1/2变异患者的PFS和客观缓解率（ORR），但未改进总生存期。PARP按捺剂医治可明显改进患者生活品质并推迟恶化时刻。

　　PARP按捺剂的活性依赖于HRR途径受损时的组成致死性，但在无gBRCA1/2改动的HRD或BRCAness肿瘤中的研讨没有显现其好处。这标明gBRCA1/2改动驱动的肿瘤与其他HRR改动之间有生物学差异。在TBCRC 048研讨中，奥拉帕尼为带着gPALB2（82%）或sBRCA1/2（50%）改动患者带来较高ORR。在RUBY实验中，仅5例（13.5%）带着sBRCA1/2改动或HRD阳性的转移性乳腺癌患者从Rucaparib中获益。要进一步研讨以确认或许获益于PARP按捺剂的患者的猜测性生物标志物。

　　在II期NEOTALA实验中，他拉唑帕利24周新辅佐医治带着gBRCA1/2变异的TNBC患者，病理完全缓解（pCR）率到达53%，与免疫检查点按捺剂前以蒽环类紫杉烷为根底的新辅佐计划相似。

　　在另一小型试点研讨中，尼拉帕利新辅佐医治ER阳性和TNBC患者的pCR率为40%。其他PARP按捺剂单药新辅佐医治的II期研讨也在展开中（NCT05498155和NCT05582499）。

　　继在晚期医治中取得牢靠的安全性数据，维利帕尼联合化疗计划在前期乳腺癌中进行了探究。但是，在III期BrighTNess实验中，维利帕尼+紫杉醇+卡铂或紫杉醇+卡铂新辅佐医治II至III期TNBC患者的pCR率和无事情生存率相似。在带着gBRCA1/2变异患者亚组中，两组的pCR率分别为57%和50%，引发了对参加PARP按捺剂作用的质疑。

　　在II期GeparOLA实验中，低剂量奥拉帕利+紫杉醇或卡铂+紫杉醇新辅佐医治的pCR率（55.1% vs 48.6%）和长时间成果（4年侵袭性无病生存率：76% vs 88.5%）相似。在ER阳性亚组中，奥拉帕利+紫杉醇的耐受性更好，pCR率为52.6%。而探究奥拉帕利（150 mg，BID，第3天至第14天）联合卡铂+紫杉醇新计划作用的II/III期PARTNER实验（NCT03150576）正在进行中。

　　在辅佐医治中，III期OlympiA实验评价了在带着gBRCA1/2变异的高危ERBB2阴性乳腺癌患者中，化疗后奥拉帕利与安慰剂1年医治的作用。成果显现，奥拉帕利降低了复发危险（4年侵袭性无病生存率，83% vs 75%；HR=0.63；P0.001)，并降低了32%的逝世危险（4年总生存率，90% vs 86%；HR=0.68；P=0.01)。

　　虽然PARP按捺剂为gBRCA1/2相关乳腺癌患者带来获益，而像在其他肿瘤类型（例如卵巢癌）中观察到的长时间作用却很罕见，耐药亦往往无可避免。针对已知的耐药机制，包含HRR活性康复，PARP捕获受损，仿制叉安稳，药物外排添加或代替途径过度激活，尚缺少有用战略以战胜。临床前多个方面数据显现，新式联合计划或对发生单药PARP按捺剂耐药性的肿瘤有用。

　　PARP按捺导致的未修正DNA损害可调理肿瘤免疫微环境，包含构成新抗原和诱导干扰素相关基因（如程序性细胞逝世配体-1，PD-L1）。临床前模型证明，PARP按捺剂联合免疫医治可增强免疫反响，协同按捺肿瘤成长。

　　在TOPACIO实验中，尼拉帕利+帕博利珠单抗医治初治转移性TNBC患者的ORR为21%，且sBRCA1/2变异和PD-L1阳性肿瘤患者ORR更高（分别为47%和32%）。MEDIOLA实验显现，奥拉帕利+度伐利尤单抗在gBRCA1/2变异转移性乳腺癌患者中完成50%的28周疾病操控率。但是，第一项将免疫疗法参加PARP按捺剂（阿替利珠单抗+奥拉帕利）医治gBRCA1/2变异的晚期乳腺癌随机研讨中，并未发生明显的PFS获益。

　　在保持医治中，DORA实验评价了奥拉帕利单药或联合度伐利尤单抗在铂类化疗经治并获益的晚期TNBC患者中的作用，两组的中位PFS分别为4.0个月和6.1个月。无gBRCA1/2改动患者运用奥拉帕尼保持医治（不管是不是联费用伐利尤单抗）显现出耐久的疾病操控，标明既往铂类药物作用作为挑选保持PARP按捺剂医治患者的生物标志物具有潜在价值。

　　化疗联合PARP按捺计划一向受毒性叠加阻止，但医治指数进步的抗体-药物偶联物（ADC）或能成为有力伙伴。鉴于拓扑异构酶1（TOP1）和PARP按捺剂的协同作用及潜在组成致死性，将PARP按捺剂与以TOP1按捺剂为有用载荷的ADC（如戈沙妥珠单抗或T-Dxd）联合计划研讨成果令人等待。

　　TNBC模型的临床前多个方面数据显现，联合按捺PARP和DDR调理因子可发生协同抗肿瘤效应。两项I期研讨显现，ATR按捺剂cameronsertib+低剂量PARP按捺剂在DDR反常实体瘤患者中显现出13%的ORR。II期VIOLETTE实验探究了奥拉帕尼单药或联合ATR按捺ceralasertib/WEE1按捺剂adavosertib作为未经挑选转移性TNBC患者的二或三线组的ORR和PFS适当。

　　在野生型BRCA1/2临床前模型中，联合按捺溴化多聚酶域和胞外多聚酶域（BET）蛋白和PARP可增强抗肿瘤活性。一项I/II期研讨显现，BET按捺剂ZEN-3694+他拉唑帕利在经治的无gBRCA1/2变异TNBC患者中显现出杰出活性。

　　耐药性和脱靶毒性约束了PARP按捺剂的广泛运用，而新药则在尽力战胜这些局限性。研讨标明，PARP按捺剂的血液毒性主要由PARP2按捺引起，而组成致死性则由PARP1与BRCA缺点的相互作用驱动。因而，PARP1挑选性按捺成为有远景的研制方向。

　　其间，新药AZD5305对PARP1挑选性高，安稳捕获PARP1，仅对HRD细胞有强抗增殖作用，在临床前模型中表现出药代动力学，药效学和安全药理学优势，在HRD TNBC和卵巢癌模型上也取得相似成果。I/II期PETRA实验旨在评价AZD5305在带着HRR基因致病性改动的转移性肿瘤患者中的作用，对40例带着种系/体细胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D变异的患者的开始剖析中，AZD5305被证明是安全有用的，ORR为25%，疾病操控率为53%。在扩展阶段，AZD5305单药，或与化疗、ADC 或内分泌疗法联合用药的作用正在研讨中。此外，根据蛋白水解靶向嵌合体技能的PARP1降解物和靶向前药等新药也在开发中。

　　表3 正在进行的新式PARP按捺剂或新式联合疗法医治晚期乳腺癌的要害临床实验

　　虽然PARP按捺剂的研制打开了BRCA骤变乳腺癌的医治新格局，但许多问题仍有待处理。如转移性乳腺癌患者一般无法从PARP按捺剂中取得如其他肿瘤类型患者所观察到的长时间好处；虽然已开始探明几项耐药性机制，怎么有用靶向仍显扎手。除了探究新药与新式联合计划，辨认猜测性生物标志物，以及转化研讨与临床研讨的有用整合都是值得探究的方向。

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