【48812】北京大学肿瘤医院

　　新研讨发现，肿瘤排泄一种脂质信号分子，在免疫反响前期阶段起阻断作用，削减细胞毒性T细胞的发生。研讨者依据这一要害信号分子与受体相互作用的详细办法，设法让进犯杀灭细胞毒性T细胞数量从头添加，为改进现有免疫疗法供给了新策略。（Nature. 2024, 629: 426-434; Nature. 2024, 629: 417-425.）

　　这种信号分子名为前列腺素E2（PGE2），是一种生物活性脂质物质。在许多肿瘤中，癌细胞会添加PGE2的排泄，且PGE2的添加与肿瘤患者生存率低有关。为了承认肿瘤排泄的PGE2怎么起作用，研讨者构建了多批基因缺失小鼠，别离将不同类群的免疫细胞上表达的PGE2受体敲除，堵截PGE2的信号。随后，将肿瘤植入小鼠体内调查。

　　成果发现，PGE2信号对肿瘤内的干细胞样CD8+T细胞有显着影响。这群免疫细胞从其他部位迁移至肿瘤，能够发育成杀灭癌细胞的细胞毒性T细胞。但当它们外表的两种受体EP2和EP4结合了肿瘤排泄的PGE2信号后，向细胞毒性T细胞的扩增和效应分解进程就会遭到激烈约束。而当研讨者敲除了这群细胞的EP2和EP4后，肿瘤内的细胞毒性T细胞得以很多扩增，小鼠免疫体系对植入肿瘤的按捺才能明显增强。

　　来自肿瘤的PGE2信号不只会阻断肿瘤内的前期免疫应对，另一项研讨标明，PGE2还有损过继性细胞疗法（ACT）的抗肿瘤作用。

　　这种免疫疗法是别离出患者本身的癌症反响性肿瘤滋润淋巴细胞（TIL），经体外扩增培育后，再输回患者体内，对肿瘤细胞发生有用的特异性进犯。过继性细胞疗法在血液体系肿瘤、黑色素瘤患者中均已被证明是一种有用的疗法。但是和免疫检查点按捺剂相同，只要部分患者对医治有反响。

　　研讨者报告了用TIL-ACT医治黑色素瘤的临床试验中收集到的数据。剖析承认，患者癌症反响性TIL能否成功扩增与其对培育物中的要害成分——细胞因子IL-2的反响有很大相关，而IL-2是促进细胞毒性T细胞扩增和功用的要害调理因子。

　　基因表达的剖析成果为，患者样本中，对IL-2反响欠安的TIL在其外表表达了相对很多的PGE2受体。与这一发现共同的是，在培育物中扩增不良的TIL，来自具有高水平PGE2的肿瘤。

　　进一步探究发现，PGE2也是经过受体EP2和EP4影响TIL的，导致TIL无法感应IL-2。受必定的影响的TIL还会因而发生一系列级联反响，导致代谢妨碍和氧化应激，终究促发程序性逝世。

　　研讨者随后尝试了在TIL细胞培育进程中阻断PGE2。在TIL培育物中添加了按捺PGE2发生的药物，或是用小分子按捺剂阻断PGE2与受体的相互作用后，TIL对IL-2的反响才能得到康复，癌症反响性TIL的扩增提高了2倍以上。癌症小鼠模型中的试验证明，用这种办法康复功用和生机的TIL输注到肿瘤小鼠体内，可有用安排癌细胞构成新的肿瘤。研讨者表明，期望这些成果可协助现有的过继性细胞疗法更有用地发挥医治潜力。